G-CSF

G-CSF is een peptidehormoon dat de vorming van granulocyten stimuleert. Het is daarom van groot belang voor de functie van het immuunsysteem. Het hormoon wordt ook als medicijn gegeven aan patiënten met een ernstig verzwakt immuunsysteem om de productie van neutrofielen te stimuleren.

Wat is G-CSF?

G-CSF is de afkorting voor de naam Granulocyt-koloniestimulerende factor. Het is een peptidehormoon dat de vorming van granulocyten uit pluripotente stamcellen stimuleert. De granulocytkoloniestimulerende factor behoort tot de cytokinen.

Cytokinen zijn over het algemeen eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de proliferatie van immuuncellen en dus de immuunrespons regelen. Er zijn verschillende soorten cytokines. Het peptidehormoon G-CSF is een van de koloniestimulerende factoren. Chemisch gezien is menselijk G-CSF een glycoproteïne dat bestaat uit 174 aminozuren Op positie 133 bevindt zich het aminozuur threonine, dat geglycosyleerd is aan zijn hydroxylgroep. Het niet-proteïnogene deel van het molecuul op de geglycosyleerde plaats is ongeveer vier procent van het molecuulgewicht. Het bestaat uit de componenten α-N-acetyl-neuraminezuur, N-acetyl-galactosamine en β-galactose.

De glycosylering heeft een stabiliserend effect op het eiwit. Tegelijkertijd speelt het ook een belangrijke rol bij bepaalde functies, zoals het activeren van volwassen granulocyten om huidige infectiebronnen te bestrijden. G-CSF bevat ook twee disulfidebruggen, die de secundaire structuur van het eiwit bepalen. Het coderende gen voor G-CSF bevindt zich op chromosoom 17 bij mensen.

Functie, effect en taken

Zoals eerder vermeld, is G-CSF een belangrijke factor in het immuunsysteem. Het stimuleert de onrijpe voorlopercellen van het bloedvormende systeem (hematopoëtisch systeem of pre-CFU) om te differentiëren en zich te vermenigvuldigen. Dit betekent dat de ongedifferentieerde pluripotente stamcellen onder invloed van G-CSF differentiëren tot granulocyten en zich vermenigvuldigen door celdeling.

Granulocyten zijn neutrofiele witte bloedcellen die fungeren als zogenaamde fagocyten. Deze worden effectief wanneer het organisme wordt geïnfecteerd door bacteriën. Bij elke bacteriële infectie vermenigvuldigen fagocyten zich uit ongedifferentieerde voorlopercellen. G-CSF stimuleert ook volwassen granulocyten om naar de infectiebronnen te gaan om daar de bacteriën te doden. In deze functie wordt het molecuul ondersteund door zijn aan glycosylering gebonden residu. Aan de bron van de infectie kan G-CSF zo de vorming van waterstofperoxide in de granulocyten verhogen, waardoor het doden van bacteriën nog effectiever wordt.

Een derde functie van G-CSF is ervoor te zorgen dat de hematopoëtische voorlopercellen zich losmaken van hun omgeving in het beenmerg. Als gevolg hiervan komen sommige van deze cellen in het perifere bloed terecht. Met behulp van verdere doses G-CSF kan dit proces worden herhaald, waarbij pluripotente stamcellen zich ophopen in het bloed. Dit proces wordt ook wel aferese genoemd. Aferese is nuttig gebleken voor stamceldonoren of voor patiënten die zijn blootgesteld aan intensieve chemotherapie. Op deze manier kunnen chemotherapiepatiënten hun eigen bloed opnieuw laten verrijken met stamcellen.

Stamceldonoren kunnen daarentegen een normale bloeddonatie doen in plaats van een beenmergdonatie. G-CSF dient daarom als medicinale stof en wordt gebruikt bij chronische neutropenie (vermindering van neutrofiele granulocyten), bij chemotherapie of bij stamceltransplantaties.

Opleiding, voorkomen, eigenschappen en optimale waarden

G-CSF is geïntegreerd in het complexe homeostatische netwerk van het organisme. De granulocytkoloniestimulerende factor maakt deel uit van zowel het immuunsysteem als het endocriene systeem. De pluripotente stamcellen van het beenmerg en de rijpe neutrofiele granulocyten hebben receptoren voor G-CSF.

Indien nodig binden de eiwitten van G-CSF zich aan de receptoren en zorgen zo dat hun werking zich ontvouwt. Elk organisme vormt zijn eigen G-CSF. Als de behoefte echter toeneemt, zoals bij ernstige infecties, chemotherapie of algemene immunodeficiëntie, moet het hormoon mogelijk subcutaan worden geïnjecteerd. Bekende geneesmiddelen zijn pegfilgrastim en lipegfilgrastim. Deze worden op recombinante wijze geproduceerd uit bepaalde zoogdiercellen, zoals CHO-cellen (ovarium van de Chinese hamster) of uit Escherichia coli. De aminozuursequenties zijn identiek in beide productievormen.

Er kunnen verschillen zijn in glycosylering. Nieuwere producten worden echter op dezelfde positie geglycosyleerd als de oorspronkelijke G-CSF. Bepaalde vormen van verwerking, zoals PEGylering, verhogen de resistentie en halfwaardetijd van de geneesmiddelen bij gebruik zonder hun effectiviteit te veranderen. Voor dit doel is G-CSF chemisch gebonden aan polyethyleenglycol.

Ziekten en aandoeningen

Er kunnen ook bijwerkingen optreden bij het gebruik van G-CSF. Bot- en spierpijn komen het meest voor. Dit gaat vaak gepaard met misselijkheid, braken, verminderde eetlust en diarree. Ontsteking van de slijmvliezen en haaruitval kunnen ook voorkomen. De klachten zijn het gevolg van de verhoogde vorming van neutrofielen, die vervolgens verhoogde immuunreacties veroorzaken.

Infiltraties in de longen, die onder meer hoesten, kortademigheid en koorts veroorzaken, worden minder vaak waargenomen. Dit kan zelfs leiden tot het zogenaamde Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), wat duidt op een intensieve reactie van de longen op externe schadelijke factoren. De milt kan zo groot worden dat hij scheurt. Een ander symptoom is verhoogde leukocytose, d.w.z. de verhoogde vorming van witte bloedcellen. Bij aanwezigheid van sikkelcelanemie mag G-CSF niet worden gebruikt omdat hier volgens een Amerikaanse studie ernstige bijwerkingen kunnen optreden, waarvan sommige zelfs leiden tot meervoudig orgaanfalen.

Veel onderzoeken tonen echter ook aan dat de symptomen meestal omkeerbaar zijn. Na stopzetting van de behandeling met G-CSF verdwijnen ook de bijwerkingen. Hoewel er een verhoogde vorming van neutrofielen is tijdens de behandeling met G-CSF, hebben onderzoeken tot dusver geen verhoogd risico op het ontwikkelen van leukemie gevonden.