GABA-receptor

GABA-receptoren zitten in het zenuwstelsel en binden aan de neurotransmitter γ-aminoboterzuur. Door te binden vertonen ze een remmend effect op zenuwcellen. Het gericht toedienen van bepaalde medicijnen kan de receptoren en dus ook de zenuwcellen beïnvloeden, wat relevant is voor bijvoorbeeld de behandeling van epilepsie.

Wat is een GABA-receptor?

De receptoren zijn sensorische cellen waaraan bepaalde prikkels kunnen binden. In de waarnemingsstructuren zijn bijvoorbeeld receptoren de eerste instantie van elke waarneming. Deze structuren spelen echter ook een belangrijke rol bij veel andere lichaamsprocessen.

Het menselijk zenuwstelsel is bijvoorbeeld uitgerust met GABA-receptoren. De zogenaamde neurotransmitters binden zich aan deze receptoren. Deze stoffen zijn neurogene stoffen en komen dus overeen met boodschappersubstanties. De binding van de boodschappersubstanties aan een GABA-receptor heeft een remmende werking op de bijbehorende zenuwcel. Er wordt onderscheid gemaakt tussen ionotrope en metabotrope GABA-receptoren. Naast de GABAA is de GABAC-receptor een van de ionotrope bindingsplaatsen.

Een metabotrope receptor is de GABAB-receptor. Het exacte werkingsmechanisme van GABA-receptoren hangt af van de respectieve subgroep. De ionotrope varianten zijn ligandgestuurd en beïnvloeden daarom de ionen- en elektrolytenbalans. De instroom van ionen binnen een signaalcascade vindt bijvoorbeeld plaats door activering van ionotrope GABA-receptoren. De metabotrope receptoren werken in op metabole processen en activeren de vorming van secundaire boodschappersubstanties binnen de signaalcascade na de stimulusbinding.

Anatomie en structuur

Alle GABA-receptoren in het menselijk zenuwstelsel bevinden zich elk op één zenuwcel. Elk van de receptoren is een zogenaamd transmembraaneiwit. Transmembraaneiwitten komen overeen met integrale membraaneiwitten met een of meer transmembraandomeinen.

De lipidedubbellaag voor het overspannen van integrale membraaneiwitten wordt het transmembraandomein genoemd. Receptoren zijn uitgerust met structuren waaraan bepaalde stoffen kunnen binden. Door de vaste structuur van hun bindingsplaatsen reageren alle GABA-receptoren uitsluitend op specifieke invloeden en kunnen ze daarom alleen binden aan bepaalde boodschappersubstanties of neurotransmitters. De receptoren binden met name de neurotransmitter γ-aminoboterzuur. In tegenstelling tot de andere subgroepen van GABA, is de GABAB-receptor een aan G-eiwit gekoppelde receptor die zowel pre- als postsynaptisch kan zitten.

GABAA-receptoren komen overeen met door liganden geactiveerde ionenkanalen die permeabel zijn voor waterstof- en chloride-carbonaationen. Het zijn heteropentameren en bestaan ​​dus elk uit vijf subeenheden die elk vier keer het celmembraan overspannen. Homologe subeenheden zijn de zes vertegenwoordigers α1 tot α6, de drie vertegenwoordigers β1 tot β3, de drie vertegenwoordigers γ1 tot γ3 en δ, ε, π of θ elk met één vertegenwoordiger. ρ heeft drie vertegenwoordigers van ρ1 tot ρ3. In de hersenen bestaan ​​de receptoren meestal uit twee α-, twee β- en één γ-subeenheden. Naast de γ-aminoboterzuurbindingsplaats hebben GABAA-receptoren allostere bindingsplaatsen die reageren op benzodiazepinen en bevinden ze zich op de γ-subeenheid. Bindingsplaatsen voor neurosteroïden en barbituraten bevinden zich op de β-subeenheid.

Functie en taken

GABA-receptoren zijn ofwel ligand-gated of metabotroop. De ligand-gepoorte receptoren omvatten de GABAA- en GABAC-receptoren. Alleen de GABAB-receptor is metabotroop. De ligand-gated GABAA-receptor is een chloride-ionenkanaal. Als het zich aan GABA bindt, stroomt Cl binnen. Deze instroom vertoont een remmend effect op de zenuwcel. Deze subvarianten zijn wijdverspreid in de hersenen en zijn verantwoordelijk voor het evenwicht tussen excitatie en demping in de zenuwcellen.

Middelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken, zoals benzodiazepinen, propofol of anti-epileptica, binden aan deze receptoren. De ligand-gated GABAA-ρ-receptor kan niet worden geremd door bicuculline. Actieve ingrediënten zoals anti-epileptica hebben dus nauwelijks effect op deze gebieden. De metabotrope GABAB-receptor wordt presynaptisch of postsynaptisch gevonden. Wanneer GABA zich bindt aan presynaptische receptoren, stroomt er meer K + - binnen. De instroom van Ca2 + neemt af. Dit leidt tot hyperpolarisatie: het vrijkomen van de zender wordt geremd.

Bij binding aan de postsynaptische variant wordt een verhoogde K + instroom geactiveerd. Op deze manier wordt het remmende postsynaptische potentieel gecreëerd. Dit type GABA-receptor is gevoelig voor stoffen zoals de spierverslapper baclofen. Samenvattend zijn GABAA-receptoren verdeeld in de hersenen en het ruggenmerg, waar ze soms de belangrijkste receptoren zijn voor het remmen van het centrale zenuwstelsel. In de basale ganglia en het cerebellum zijn deze receptoren betrokken bij motorische controle.

In de thalamus helpen de receptoren bij het opwekken en behouden van slaap. In het ruggenmerg bevinden GABA-receptoren zich op de motorneuronen, waar ze betrokken zijn bij reflexcircuits en de coördinatie van bewegingen.

Ziekten

De GABA-receptoren zijn klinisch en farmacologisch relevant, vooral in verband met de stoffen die eraan kunnen binden. Dit geldt bijvoorbeeld voor alcohol.

Alcoholisten binden zich aan de GABAA-receptoren en verhogen de permeabiliteit voor chloride-ionen op het zenuwcelmembraan. Dit leidt tot hyperpolarisatie en de actiepotentiaalfrequentie neemt af. Omdat het prikkelsysteem tegelijkertijd wordt geremd door de binding van alcohol aan NMDA-receptoren, heeft alcohol een kalmerend effect op mensen. Deze relatie kan relevant zijn bij alcoholvergiftiging en is ook een belangrijke verbinding in de klinische praktijk met chronische alcoholverslaafden.

Afgezien daarvan kan de toestand van het centrale zenuwstelsel worden beïnvloed door farmacologische stoffen die zich kunnen binden aan de GABA-receptoren. Dit speelt een belangrijke rol in de klinische praktijk bij de behandeling van verschillende neurologische aandoeningen. Op dit verband is bijvoorbeeld de behandeling van epilepsie gebaseerd, maar in het algemeen is de gerichte manipulatie van het zenuwstelsel door toediening van medicatie een hoofdbestanddeel van de therapie. Kalmerende middelen zoals benzodiazepinen hebben een kalmerend effect. Hetzelfde geldt voor barbituraten, die vaak worden gebruikt om anesthesie op te wekken.

Anti-epileptica zoals valproaat voorkomen epileptische aanvallen door de receptoren te blokkeren. Tiagabine remt de opname van GABA en verhoogt de concentratie in de synaptische spleet waardoor epileptische aanvallen worden verminderd. Veel medicijnen hebben ook een stimulerend effect op GABAA-receptoren en kunnen zo verslavingen veroorzaken. De verslaving verloopt via α1-bevattende receptoren. Hun stimulatie veroorzaakt functionele veranderingen in bepaalde AMPA-receptoren van het respectievelijke neuron in neuroplastische processen.

Typische en veel voorkomende ziekten van het centrale zenuwstelsel

• epilepsie
• Alzheimer, dementie, Parkinson
• depressies