Calcineurine (Kan) is een eiwitfosfatase dat een belangrijke rol speelt bij het activeren van de T-cellen van het immuunsysteem, maar ook actief is in andere calciumgemedieerde signaalroutes door het hele lichaam. Door het NF-AT-eiwit te defosforyleren, initieert dit enzym een reeks gentranscripties die voornamelijk verantwoordelijk zijn voor het karakteristieke werk van de T-lymfocyten. Dankzij deze sleutelpositie is calcineurine het startpunt voor verschillende therapeutische methoden van immunosuppressie.
Wat is calcineurine?
Het enzym is opgebouwd uit twee subeenheden: Calcineurine A (ongeveer 60 kDa) zorgt voor de katalytische functie en heeft een calmodulinebindingsplaats, terwijl calcineurine B (ongeveer 19 kDa) regulerend actief is en twee calciumionbindingsplaatsen heeft.
In de grondtoestand is CaN inactief omdat een deel van het eiwit het actieve centrum blokkeert - dit wordt auto-remming genoemd. De binding van door calcium geactiveerd calmoduline en calciumionen is vereist voor volledige activering. Als fosfatase krijgt calcineurine het EG-nummer 3.1.3.16, dat de enzymen omvat die de hydrolytische defosforylering van serine- en treonineresiduen van andere eiwitten katalyseren.
Functie, effect en taken
Vooral de substraatbindingsplaats van het enzym is selectief voor NF-ATc (nucleaire factor van geactiveerde T-cellen, cytosolisch). Deze transcriptiefactor wordt aangetroffen in het celplasma van lymfocyten. In de grondtoestand is NF-Atc gefosforyleerd en daarom inactief.
De rol van calcineurine bij de immuunrespons begint met de opname van een antigeen - b.v. van een virus, een bacterie of componenten van gedegenereerde cellen - door een cel van het immuunsysteem (monocyten, macrofagen, dendritische cellen en B-cellen). Deze stof wordt vervolgens verwerkt en gepresenteerd op het oppervlak van de cel.
Wanneer antigeenpresenterende cellen in contact komen met de T-celreceptor van de T-cellen, wordt een signaalcascade in gang gezet. Deze extracellulaire stimuli verhogen de calciumconcentratie in de cel. Calciumionen binden aan CaN B, dat door de structuur van het eiwit te veranderen het auto-remmende domein van CaN A oplost en de calmoduline-binding aan CaN A medieert. Dit maakt calcineurine volledig katalytisch actief en defosforyleert het serinerijke gebied (SRR) in het amino-uiteinde van NF-ATc. Dit resulteert in een conformationele verandering van NF-ATc, waardoor de transcriptiefactor naar de celkern wordt getransporteerd. Daar triggert het de transcriptie van verschillende genen die onder meer verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van interleukines zoals IL-2.
IL-2 zorgt ook voor de activering van T-helpercellen en de synthese van cytokines, waardoor het werk van cytotoxische T-cellen wordt gestuurd. Terwijl de helpercellen andere lymfocyten in de immuunrespons controleren - b.v. door rijping van B-cellen tot plasmacellen of geheugencellen en activering van fagocyten - cytotoxische T-cellen zijn verantwoordelijk voor de vernietiging van geïnfecteerde of gedegenereerde cellen in het lichaam. Omdat dit pad niet kan worden gevolgd zonder calcineurine, speelt het enzym een sleutelrol in de immuunrespons.
Verdere doeleiwitten van het enzym zijn het cAMP-responselement-bindend eiwit (CREB) met invloed b.v. op het zenuwstelsel en de interne klok en myocyte enhancer factor 2 (MEF2), die gedeeltelijk verantwoordelijk is voor celdifferentiatie in de embryonale ontwikkeling en een rol speelt bij de stressreactie van sommige weefsels bij volwassenen.
Opleiding, voorkomen, eigenschappen en optimale waarden
Er zijn verschillende isovormen van de twee subeenheden (CaN A: 3 isovormen, CaN B: 2 isovormen), waarvan sommige anders worden uitgedrukt, afhankelijk van het lichaamsgebied. Met name CaN A γ valt op, dat uitsluitend in de testikels voorkomt en daar betrokken is bij de zaadrijping. Ondanks de belangrijke rol die het speelt in het immuunsysteem en de zenuwen, kan aangenomen worden dat calcineurine in bijna alle weefsels voorkomt. De regulatie vindt minder plaats via een toe- of afname van de synthese maar via de calcineurineremmer CAIN. Dit voorkomt b.v. de defosforylering van NF-AT.
De negatieve terugkoppelingsregeling door RCAN1 zorgt ervoor dat er geen te hoge cytosolische concentratie CaN optreedt. Geactiveerd (gedefosforyleerd) NF-AT bindt zich aan de genpromotor van RCAN1 in de celkern en triggert daardoor transcriptie. Het resulterende RCAN1 bindt zich aan CaN en remt zijn activiteit.
Ziekten en aandoeningen
Calcineurine is het doelwit van calcineurineremmers zoals Cyclosporine, pimecrolimus en tacrolimus. Door de fosfatasewerking van CaN te remmen, wordt een immunosuppressie veroorzaakt, die b.v. na orgaantransplantaties om de kans op afstoting te verkleinen of bij auto-immuunziekten om ontstekingsprocessen te bestrijden.
Zo worden CaN-remmers ook gebruikt voor de behandeling van ziekten uit de reumatoïde groep. Andere benaderingen die momenteel worden onderzocht, zijn de strijd tegen tuberculose, schizofrenie en diabetes. De exclusieve aanwezigheid van CaN A γ in de teelballen impliceert een mogelijke rol bij de ontwikkeling van anticonceptiva. In gevallen van cardiale hypertrofie waarbij de CaN-NA-FT-signaalroute is betrokken, kan de ontwikkeling van hypertrofie worden voorkomen door toediening van CaN-remmers.
Mensen met het syndroom van Down hebben drie 21 chromosomen in plaats van de gebruikelijke twee, die coderen voor een calcineurineremmend eiwit. Deze remmer voorkomt dat calcineurine een interactie aangaat met cellen van bloedvaten en daarin proliferatieprocessen op gang brengt. Dit gegeven is vooral van belang bij tumoren, omdat deze onder meer via calcineurine voor hun bloedtoevoer zorgen. Op dit punt ingrijpen kan de progressie van kanker effectief voorkomen. Zo vindt u bijv. een significant lagere incidentie van tumoren bij mensen met het syndroom van Down en hoopt dat gerichte remming van dit proces in de toekomst voordelen zal opleveren in de strijd tegen kanker.
Onlangs zijn er ook steeds meer aanwijzingen dat leeftijdsgebonden ontregeling van calcineurine ook een rol zou kunnen spelen bij de ontwikkeling van neuronale ziekten zoals de ziekte van Alzheimer. Onderzoek naar de signaalroutes waarin het enzym betrokken is, onthult steeds meer witte vlekken op de biochemische kaart. Tegelijkertijd opent het de hoop dat we met behulp van dit sleuteleiwit in de toekomst een groot aantal verschillende ziekten beter zullen kunnen begrijpen en behandelen.
.jpg)
