Hypoxanthine guanine fosforibosyl transferase

Hypoxanthine is een purine-afwijking en komt in gebonden vorm als nucleobase en in vrije vorm, b.v. B. in de urine. Het wordt ook aangetroffen in de klieren en het beenmerg. Als deaminatieproduct van adenine wordt hypoxanthine geoxideerd tot urinezuur en xanthine. Minder vaak vormt het een basisstructuur van nucleïnezuren.

Wat is Hypoxanthine Guanine Phosphoribosyltransferase?

Het tetramere enzym wordt gevormd uit hypoxanthine en guanine Hypoxanthine guanine fosforibosyl transferase.

Tetrameren zijn macromoleculen die bestaan ​​uit vier vergelijkbare bouwstenen, meer bepaald uit monomeren. Het enzym is een van de belangrijkste in het purinemetabolisme van eukaryoten, is gevoelig voor genveranderingen en kan afwijkingen bij mensen veroorzaken door genmutaties, die tot uiting komen bij bepaalde stofwisselingsziekten. Dat zijn z. B. Syndromen van Lesch-Nyhan en Kelley-Seegmiller.

Functie, effect en taken

Het enzym hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase verhoogt het purinemetabolisme en zijn energetische effectiviteit.

Dit is gebaseerd op purinebasen, dit zijn nucleïnezuren die structureel zijn afgeleid van purine. Dit zijn xanthine, hypoxanthine, adenine en guanine, die zich via waterstofbruggen aan andere basen hechten. Dergelijke bindingen hebben een grote invloed op de dubbele DNA-helix en replicatie en spelen een rol bij de biosynthese van eiwitten.

Purinebasen kunnen worden gerecycled door twee enzymen. Naast het hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase is dit het adeninefosforibosyltransferase. Beide vormen een nucleotide via een fosforibosylresidu, dat op zijn beurt een basisbouwsteen is van nucleïnezuren in zowel DNA als RNA. Het molecuul bestaat uit suiker, base en fosfaat en controleert vitale regulerende functies in de cellen. Tijdens de opbouw wordt ATP opgeslagen en wordt de vorming van urinezuur verminderd.

Als purinebasen worden gerecycled, wordt dit de bergingsroute genoemd. Dit is een algemene term voor metabole routes waarin een biomolecuulsynthese ontstaat uit afbraakproducten. Het organisme voert een eigen recyclingproces uit, waarbij circa negentig procent van de purinebasen wordt hergebruikt en tien procent daadwerkelijk wordt uitgescheiden. Dit toont de efficiëntie van purinebase-recycling en het belang van hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase.

Opleiding, voorkomen, eigenschappen en optimale waarden

Als er mutaties optreden in het HPRT-gen, kunnen de grootte en de aminozuren veranderen. Dit kan de opname zijn van extra DNA-sequenties of nucleotiden, wat op zijn beurt leidt tot een onjuiste productie van het genproduct dat op het betreffende gen wordt gecodeerd, of zelfs tot het verwijderen van de volledige sequentie. Is z. B. verandert de aminozuurvolgorde, waardoor ziekten zoals jicht ontstaan.

Metabole ziekten zoals het Lesch-Nyhan-syndroom als gevolg van een genetisch defect zijn bijzonder ernstig. Dit wordt op een x-gebonden recessieve manier overgeërfd, wat betekent dat het vooral mannen treft die maar één X-chromosoom hebben. Het genetisch defect kan aanwezig zijn bij vrouwen, maar het breekt pas uit als een ziekte wanneer beide X-chromosomen zijn aangetast, wat relatief zeldzaam is. Meestal compenseert het tweede X-chromosoom het defect van het eerste.

Uw medicatie vindt u hier

Ziekten en aandoeningen

Het syndroom manifesteert zich in een tekort aan hypoxanthine guanine fosforibosyltransferase. Het enzym wordt niet geproduceerd vanwege het genetische defect. Door de mutatie en een gebrek aan recycling en omzetting van de guanine- en hypoxanthinebasen, is er een ophoping van de purinebasen die door het lichaam moeten worden opgebouwd en uitgescheiden.

De afbraak vindt plaats via het tussenproduct xanthine, dat wordt omgezet in urinezuur en via de nieren wordt uitgescheiden. Als dit proces wordt beperkt, vormen zich urinezuurkristallen in het gebied van de gewrichten, die vervolgens meer jichtaanvallen veroorzaken. Het enzym wordt niet meer aangemaakt, de urinezuurspiegel in het weefsel en bloed stijgt en het centrale zenuwstelsel wordt verstoord.

Het Lesch-Nyhan-syndroom is bij de geboorte niet direct zichtbaar. Een merkbare positie van de benen en de neiging van het kind om weinig te bewegen en langzamer te ontwikkelen, zijn pas na ongeveer tien maanden waar te nemen. Het syndroom is zwak en ernstig. Een verhoogde afscheiding van urinezuur en lichtere jichtaanvallen zijn de mildere vorm; als ze ernstig zijn, treden zelfbeschadiging, ernstige mentale achteruitgang en agressie op. Zelfbeschadiging treedt op door vinger- of lipbeten. Bij het bijten in de ledematen kan vaak worden opgemerkt dat de getroffen mensen hun auto-agressie beperken tot slechts één hand. De agressie is op zijn beurt vaak gericht tegen mensen die dicht bij je staan, zoals broers en zussen of ouders.

De meest ernstige vorm van de ziekte wordt gekenmerkt door meervoudige neurologische disfunctie en een zeer uitgesproken neiging tot zelfverminking. Het syndroom uit zich in spasticiteit, dystonie, hypotonie, choreoathetose en een verhoogde bereidheid om op reflexen te reageren. De mentale kwaliteiten en ontwikkeling zijn ernstig beperkt. In deze toestand kan het syndroom ook in bijzonder drastische mate tot de dood leiden.

De ziekte wordt gediagnosticeerd door middel van een medisch beeld. De urinezuurspiegel in urine en bloed wordt gemeten en de activiteit van hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase in weefsel en bloed. Dit laatste is sterk verminderd en kan ook prenataal aanwezig zijn.

Behandeling van de ziekte is moeilijk. De genezing is niet mogelijk en zonder behandeling sterft het kind in de eerste levensjaren. In sommige gevallen moeten de melktanden preventief worden verwijderd. Andere therapeutische benaderingen omvatten het verlagen van urinezuurspiegels met behulp van geneesmiddelen zoals allopurinol, dat werkt als een remmer bij jicht. De purinebasen worden niet gerecycled, maar het urinezuur wordt beter afgebroken. Ook de respectievelijke aandoeningen, infecties en zenuwbeschadigingen worden behandeld en er wordt een speciaal dieet geadviseerd, dat meestal geen vlees bevat en een laag purinegehalte heeft.

Ook wordt onderzoek gedaan naar de psychosomatische bijwerkingen van diepe hersenstimulatie. De geneeskunde hoopt hiermee agressie en zelfverminking te voorkomen. Het Kelley-Seegmiller-syndroom is daarentegen de mildste vorm van een tekort aan hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase. Ook hier wordt te veel urinezuur aangemaakt en treden vroege jichtaandoeningen op. De eerste tekenen van het syndroom zijn oranje kristallen in de luier van het kind, urineweginfecties en urolithiasis. Jicht of acute artritis ontwikkelt zich tijdens de puberteit.

Een mentale onderontwikkeling en zelfaanvallen, zoals ze voorkomen bij het Lesch-Nyhan-syndroom, zijn niet het geval, het kan hooguit leiden tot aandachtsstoornissen. Door een vroege behandeling kunnen de getroffenen meestal een normale levensverwachting hebben.