Geïnduceerde aanval

De Geïnduceerde aanval-De theorie gaat terug naar Koshland en komt overeen met een uitbreiding van het sleutelvergrendelingsprincipe, dat is gebaseerd op de nauwkeurigheid van pasvorm van anatomische structuren. Geïnduceerde fit verwijst naar enzymen zoals kinase die hun conformatie veranderen om een ​​enzym-ligandcomplex te vormen. In het geval van enzymdefecten kan het geïnduceerde fitprincipe worden beïnvloed door stoornissen.

Wat is geïnduceerde pasvorm?

Veel processen in het lichaam werken volgens het key-lock of hand-in-handschoen principe. Dit geldt bijvoorbeeld voor scharnierende verbindingen. De gewrichtskop grijpt in de gewrichtskoker als een sleutel in een slot of een hand in een handschoen. De deur gaat pas open als de sleutel precies in het slot zit. In dezelfde context worden bepaalde functies van het lichaam alleen geopend als structuren precies samenkomen.

Induced-fit is een speciale vorm van het key-in-lock-principe. Dit is een theorie voor de vorming van eiwit-ligand-complexen, bijvoorbeeld een enzym-substraat-complex in de context van enzymgekatalyseerde reacties.

Daniel E. Koshland wordt beschouwd als de eerste die de theorie heeft beschreven en voor het eerst gepostuleerd in 1958. In tegenstelling tot het key-lock-principe, gaat de geïnduceerde-fit-theorie niet uit van twee statische structuren. Met name in het geval van eiwit-ligandcomplexen zou een conformationele verandering van het betrokken eiwit de vorming van het complex mogelijk moeten maken. Ligand en eiwit, of liever enzym, beschouwde Koshland als dynamisch en sprak over een interactie die beide partners beweegt naar een verandering in conformatie omwille van complexvorming.

Functie en taak

Er is bindingsspecificiteit tussen enzymen en substraten. Deze bindende specificiteit impliceert het sleutelvergrendelingsprincipe. Elk enzym heeft een actief centrum. Bij complexvorming met een ligand wordt dit centrum zo precies gevormd dat het bijna perfect aansluit bij de ruimtelijke vorm van het beoogde substraat.

Bij veel enzymen heeft het actieve centrum echter telkens een vorm die niet erg nauwkeurig is, zolang het niet aan een substraat is gebonden. Deze waarneming lijkt in tegenspraak met het lock-and-key-principe, omdat enzymen en hun liganden aanvankelijk hun vorm lijken aan te passen.

Zodra het enzym zich aan een ligand hecht, ontstaan ​​er intermoleculaire interacties. Deze interacties op intermoleculair niveau leiden tot een verandering in de conformatie van het enzym. Met conformatie worden de verschillende mogelijke rangschikkingen van individuele atomen in een molecuul bedoeld die het resultaat zijn van een eenvoudige rotatie om een ​​as. De verandering in conformatie van enzymen komt overeen met een verandering in de ruimtelijke ordening van hun moleculen en maakt alleen de vorming van een enzym-substraatcomplex mogelijk.

De hexokinase als enzymen katalyseren bijvoorbeeld de eerste stap van glycolyse. Zodra deze enzymen in contact komen met de substraatglucose, kan een geïnduceerde fit in de zin van de vorming van een "geïnduceerde fit" worden waargenomen. Het enzym hexokinase fosforyleert zijn ligand-glucose door ATP te consumeren om een ​​glucose-6-fosfaat te vormen.

De structuur van water lijkt op die binnen de alcoholische groep van het C6-atoom, die het enzym fosforyleert tijdens de reactie. Door de kleine omvang zouden watermoleculen zich kunnen hechten aan het actieve centrum van het enzym, waardoor hydrolyse van ATP zou ontstaan. Door de geïnduceerde fit kan de hexokinase echter de glucoseconversie met hoge specificiteit katalyseren, zodat ATP-hydrolyse in geringe mate moet plaatsvinden. Met het induced-fit-mechanisme neemt de substraatspecificiteit toe.

Het principe in het menselijk organisme kan vooral in het geval van kinasen worden waargenomen. De geïnduceerde aanpassing is niet van toepassing op elk ligand-receptorcomplex, aangezien de conformatieverandering van beide partners in veel gevallen natuurlijke limieten is.

Ziekten en aandoeningen

Bij verschillende enzymdefecten wordt het induced-fit-principe verstoord. Bij fenylketonurie zijn enzymen bijvoorbeeld beperkt in hun activiteit of falen ze volledig. Meestal is dit te wijten aan een genetisch defect. Bij fenylketonurie is het enzym fenylalaninehydroxylase defect. Fenylalanine wordt niet langer omgezet in tyrosine en hoopt zich dienovereenkomstig op. Er ontstaan ​​neurotoxische stoffen, waardoor de patiënt naast een verstandelijke beperking ook neiging tot krampen heeft. Enzymdefecten zijn meestal genetisch en worden veroorzaakt door een onjuist gecodeerde aminozuursequentie in het DNA.

Metabole ziekten die worden veroorzaakt door enzymdefecten en een dergelijk verstoord geïnduceerde fit-principe staan ​​bekend als enzymopathieën. Pyruvaatkinasedefecten zijn bijvoorbeeld aanwezig in een onjuist coderend PKLR-gen. Dit gen bevindt zich op genlocus 1q22 van chromosoom 1. Er zijn verschillende mutaties van het PKLR-allel van pyruvaatkinase bekend, die verschijnen als defecten in de R-vorm.

De ziekte van Hers wordt weer glycogenose type VI genoemd en behoort tot de groep van glycogeenstapelingsziekten. Het is een autosomaal recessieve of X-gebonden stofwisselingsziekte als gevolg van enzymdefecten. Preciezer gezegd, de oorzaak ligt in verschillende enzymdefecten in het fosforylasekinase-systeem in de lever en spieren. In deze context zijn bijvoorbeeld het X-gebonden fosforylase-b-kinase-defect in de lever, het leverfosforylasedefect van de autosomaal recessieve overerving en het gecombineerde falen van fosforylase-b-kinase in de lever en spieren bekend.

In verband met leverfosforylase waren de oorzakelijke mutaties gelokaliseerd op het PYGL-gen en bevinden zich daarom op chromosoom 14q21 tot q22. De gecombineerde fosforylasedeficiëntie in de lever is in verband gebracht met mutaties in het PHKB-gen op locus 16q12-q13. Causale mutaties in het PHKA2-gen op locus Xp22.2-p22.1 werden geïdentificeerd voor het X-gebonden defect in leverfosforylasekinase. Andere glycogenosen kunnen ook het geïnduceerde fit-effect van het overeenkomstige kinase opheffen of het moeilijker maken.