Anthracyclines

Bij Anthracyclines is een groep verbindingen die zijn geïsoleerd uit bacteriën en worden gebruikt als cytostatica. Indicaties voor de resulterende actieve ingrediënten mitoxantron, epirubicine, idarubicine en daunorubicine zijn leukemie en andere carcinogene ziekten. De medicijnen richten zich op tumorcellen via intercalatieprocessen en voorkomen hun deling.

Wat zijn anthracyclines?

Anthracyclines zijn een groep antibiotische verbindingen. De actieve ingrediënten zijn geïsoleerd uit het bacteriële geslacht Streptomyces en worden gebruikt als cytostatica bij chemotherapie. Vooral de soorten Streptomyces coeruleorubidus en Streptomyces peuceticus snythetiseren de actieve ingrediënten. De werkingsmechanismen van de geïsoleerde geneesmiddelen zijn gevarieerd. In het bijzonder zijn de actieve ingrediënten gericht tegen cellen met een hoge delingssnelheid.

Alle vertegenwoordigers van de groep anthracyclines zijn aromatische koolwaterstofmoleculen. Dit zijn cyclische en vlakke koolwaterstoffen met een aromatisch systeem.

Anthracyclines worden ook wel genoemd Antracycline-antibiotica aangewezen. Naast idarubicine behoren daunorubicine en doxorubicine, mitoxantron en epirubicine tot de bekendste vertegenwoordigers van deze groep actieve ingrediënten.

Farmacologische werking

Een van de belangrijkste werkingsmechanismen van anthracyclines is intercalatie. De omkeerbare opname van individuele ionen, atomen of moleculen in chemische verbindingen is als zodanig bekend. De moleculaire structuur van de opgeslagen deeltjes verandert door de opslag nauwelijks. Anorganische chemie spreekt van intercalatie wanneer een grote verscheidenheid aan atomen, ionen en kleinere moleculen zijn ingebed tussen de kristalroostervlakken van de gelaagde kristallen, bijvoorbeeld wanneer alkalimetalen zijn ingebed in grafietkristalroosters.

De biochemische definitie van de term is gebaseerd op deze definitie van anorganische chemie. Met betrekking tot DNA worden processen van intercalatie altijd genoemd wanneer individuele moleculen hun weg vinden naar de DNA-streng met dubbele helix tussen naburige basenparen. Een dergelijke intercalatie verstoort de replicatie en transcriptie van het DNA. Rastermutaties treden op tijdens het replicatieproces. Om deze reden wordt aan de intercalatie een mutageen effect toegeschreven.

Processen van de biosynthese van eiwitten worden ook verstoord door intercalatie. Voor de aangetaste cellen betekent dit celdood. Anthracyclines dragen ook het enzym topoisomerase II, dat de spiraalvormige windingen van dubbelstrengige DNA-strengen losmaakt en zo de ruimtelijke structuur van de dubbele DNA-helix verandert.

Vanuit biochemisch oogpunt splitst topoisomerase II tijdelijk beide DNA-strengen op met de consumptie van ATP. De resulterende opening tussen de strengen wordt gebruikt als geleidingsgat en neemt een ander deel van de dubbele helix in beslag.

Naast intercalatie en enzymbinding kunnen anthracyclines vrije radicalen vormen. Op deze manier creëren ze dubbelstrengs breuken in het tumor-DNA. Hun actieve ingrediënten verhogen ook de permeabiliteit van het tumorcelmembraan en doden op deze manier de cellen.

Medische toepassing en gebruik

Alle anthracyclines zijn op verschillende manieren gericht tegen de proliferatie of verspreiding van kwaadaardige massa's. Kwaadaardige tumoren groeien invasief in het omringende weefsel om het te vernietigen. Vanaf een bepaald moment zaaien ze uitzaaiingen via het bloed- en lymfestelsel. Ondanks de medische vooruitgang is kwaadaardige kanker nog steeds een van de meest bedreigende ziekten van de 21e eeuw.

Vanwege hun antiproliferatieve werkingsmechanismen worden anthacyclines gebruikt als cytostatica bij kwaadaardige kanker. Het belangrijkste werkingsmechanisme dat ze gebruiken, is de intercalatie van tumor-DNA, dat de eiwitsynthese van de cellen blokkeert en ze dus tot dood veroordeelt.

De indicatie voor de toediening van daunorubicine doet zich bijvoorbeeld voor bij lymfatische of myeloïde leukemie bij kinderen, adolescenten en volwassenen.

In de meeste gevallen wordt daunorubicine samen met andere cytostatica gegeven en is, vooral bij acute lymfatische leukemie, een inleidend middel in de chemotherapeutische inductiefase.

Idarubicine wordt op zijn beurt gebruikt in combinatietherapie voor leukemie. Vooral oudere patiënten met acute myeloïde leukemie krijgen dit actieve ingrediënt. In de regel is er geen voorbehandeling vóór toediening. Het cytostatische middel is echter niet geschikt voor palliatieve therapie.

Mitoxantrom wordt niet alleen gebruikt bij leukemie, maar ook bij borstkanker, non-Hodgkin lymfoom en prostaatkanker. Het wordt ook gebruikt voor escalatietherapie bij patiënten met multiple sclerose. Epirubicine wordt ook gebruikt voor borstkanker en non-Hodgkin-lymfoom. Verdere indicaties zijn sarcomen en maagcarcinomen.

Risico's en bijwerkingen

De bijwerkingen van anthracyclines zijn afhankelijk van het actieve ingrediënt. Daunorubicine kan leukopenie, trombopenie en anemie bevorderen. Daarnaast komen bloedingen, infecties als gevolg van immunologische verzwakking, haaruitval of angina pectoris soms voor. Het cardiovasculaire systeem kan hypertensie, hartritmestoornissen, myocarditis, endocarditis, hartfalen en hartspierbeschadiging ontwikkelen.

Bovendien zijn pericardiale effusies, longoedeem en gastro-intestinale klachten veel voorkomende bijwerkingen. Naast misselijkheid kunnen braken, diarree of buikpijn optreden als het slijmvlies wordt aangevallen.

Doxorubicine vertoont vergelijkbare bijwerkingen en wordt, net als daunorubicine, voornamelijk geassocieerd met beenmergdepressie en cardiotoxiciteit. Bij mitoxantron komen naast de genoemde bijwerkingen duizeligheid, verkleuring van de urine en sclera en huidnecrose vaak voor. In individuele gevallen veroorzaakt het medicijn ook leukemie.

Vanwege de vele bijwerkingen en de dreiging van orgaanschade zijn er talloze contra-indicaties voor de toediening van anthracyclines. Bij bestaand hartfalen of cardiomyopathie is de toediening van de actieve ingrediënten vanwege de verwachte cardiotoxiciteit nauwelijks te rechtvaardigen.

Bovendien zijn ernstige infecties meestal een contra-indicatie. Anthracyclines dempen het immuunsysteem van het lichaam, zodat bestaande infecties levensbedreigende sepsis (bloedvergiftiging) kunnen veroorzaken.

Idarubicine is ook niet geschikt voor patiënten met bloedingsneigingen, nierinsufficiëntie of leverinsufficiëntie. In principe moeten risico's en voordelen zorgvuldig tegen elkaar worden afgewogen.