Valproïnezuur

Valproïnezuur is een niet-natuurlijk voorkomend carbonzuur. Het werd voor het eerst gesynthetiseerd in 1881 en wordt gebruikt als een anti-epilepticum. Het mag niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.

Wat is valproïnezuur?

Valproïnezuur is een niet van nature voorkomend carbonzuur. Carbonzuren zijn organische verbindingen met een of meer carboxylgroepen (-COOH). Valproïnezuur en zijn zouten (de zogenaamde valproaten) worden medicinaal gebruikt als anti-epileptica (anticonvulsiva). De chemische formule van valproïnezuur is C8H16O2, het molecuulgewicht is 144,21 g · mol - 1.

Valproïnezuur werd voor het eerst gesynthetiseerd in 1881. In eerste instantie werd het gebruikt als oplosmiddel voor in water onoplosbare stoffen. De synthese van valproïnezuur vindt plaats via de uitgangsmaterialen ethylcyaanacetaat en twee equivalenten 1-broompropaan. Wanneer natriumethoxide wordt toegevoegd, reageren deze stoffen via een anion in de enolvorm van de carbonylverbinding om de α, α-dipropylcyaanazijnzuurester te vormen. Estersplitsing en decarboxylering vinden dan plaats in een basisomgeving.

Deze processen produceren dipropylacetonitril, dat door een reactie met water (hydrolyse) kan worden omgezet in valproïnezuur. De malonzuurestersynthese is een alternatief voor de hierboven beschreven synthese van valproïnezuur.

Farmacologische werking

Bij de behandeling van epilepsie worden valproaten, de zouten van valproïnezuur, gebruikt, die in de maag worden omgezet in valproïnezuur. De toediening kan oraal of intraveneus plaatsvinden.

Valproïnezuur wordt zeer snel opgenomen en er is ook een plasma-eiwitbinding van meer dan 90%. Valproïnezuur wordt in de lever gemetaboliseerd; minder dan 3% van de werkzame stof wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. De plasmahalfwaardetijd van valproïnezuur is 14 uur. Er moet echter worden opgemerkt dat het kan afnemen in combinatie met andere epileptica.

Het effect van valproïnezuur is te wijten aan het vermogen om ionenkanalen in het centrale zenuwstelsel te sluiten. Door de ionenkanalen te sluiten kunnen de ionen niet meer in de cellen komen en kunnen ze daar geen actiepotentialen triggeren. Zowel natrium- als calciumionkanalen worden beïnvloed door dit effect van valproïnezuur. Deze twee ionenkanalen zijn verantwoordelijk voor het toegenomen optreden van actiepotentialen bij epilepsie.

Valproïnezuur versterkt ook het effect van de neurotransmitter GABA door de afbraak van GABA te remmen en tegelijkertijd de synthese van GABA te stimuleren. De neurotransmitter GABA leidt tot een verhoogde instroom van chloride-ionen in de cel, wat leidt tot een verminderde prikkelbaarheid van de cel.

Bovendien grijpt valproïnezuur in het epigenetische systeem door middel van acetylering, dat cellen en de activiteit van individuele genen kan veranderen. Valproïnezuur remt het enzym histondeacetylase en vermindert zo de dichtheid van de DNA-verpakking. Valproïnezuur moduleert de genactiviteit via de mate van acetylering van histonen. Dit mechanisme leidt tot misvormingen bij embryo's, daarom mag valproïnezuur niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen.

Bovendien maakt valproïnezuur het echter ook een mogelijk actief ingrediënt bij kankertherapie, aangezien de regulatie van genexpressie een essentieel aspect is van tumorigenese. Door genactiviteit te moduleren, is valproïnezuur in staat om ofwel normale genactiviteit mogelijk te maken door genblokkades te verwijderen, ofwel celdood te induceren. Dit effect van valproïnezuur wordt momenteel verder onderzocht.

Medische toepassing en gebruik

Valproïnezuur wordt gebruikt als anti-epilepticum. Het is geïndiceerd voor gegeneraliseerde vormen van epilepsie, voor grand mal-epilepsie bij het ontwaken en myoclonische epilepsie bij adolescenten, voor bipolaire stoornis, voor psychosen van het schizofrene type, voor verslavingen, voor therapie-refractaire depressie, voor migraineprofylaxe en voor de profylaxe van clusterhoofdpijn . Valproïnezuur is niet goedgekeurd voor de laatste twee toepassingsgebieden, hoewel het effectief is.

Valproïnezuur mag alleen bij kleine kinderen worden gebruikt als andere anti-epileptica niet kunnen worden gebruikt. Er is onvoldoende bewijs voor het voordeel van langetermijnfaseprofylaxe bij bipolaire stoornis, en daarom is er geen goedkeuring voor deze indicatie.

Risico's en bijwerkingen

Valproïnezuur mag niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen, aangezien dit leidt tot misvormingen van het embryo. Er zijn ook aanwijzingen dat het gebruik van valproïnezuur tijdens de zwangerschap leidt tot cognitieve stoornissen bij kinderen. Problemen met verbale vaardigheden en geheugen komen hier vooral vaak voor. Bovendien ervaren kinderen vaak stoornissen die variëren van het autismespectrum tot daadwerkelijk autisme. Valproïnezuur mag ook niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.

Tijdens de behandeling met valproïnezuur kunnen verschillende bijwerkingen optreden. Deze omvatten vaak jeuk en huiduitslag, hoofdpijn, duizeligheid, onstabiele bewegingen en gezichtsstoornissen, verlies van eetlust of toegenomen eetlust, gewichtsverlies of toename, slaperigheid, tremoren (tremor), nystagmus (ongecontroleerde, ritmische beweging van een orgaan; meestal de ogen), tijdelijke Haaruitval, ernstige en soms fatale leverschade, gehoorverlies, paresthesie en gevoeligheidsstoornissen, Parkinson-achtige bewegingsstoornissen evenals veranderingen in het bloedbeeld en bloedstollingsstoornissen.

De ammoniumconcentratie in het bloed wordt vaak verhoogd. Af en toe zijn er gedragsstoornissen, bloeding, maagdarmklachten, pleurale effusie, indigestie, verhoogde speekselvloed, verhoogde insulineconcentratie in het bloed, oedeem, wanen, menstruatiestoornissen, tijdelijke hersenbeschadiging, coma, ontsteking van de bloedvaten en huiduitslag.

Tinnitus, een myelodysplastisch syndroom, een traag werkende schildklier, een chronische encefalopathie met stoornissen van de hersenfunctie, ernstige huidreacties, lupus erythematodes, een stoornis van de beenmergfunctie, stoornissen van de nierfunctie (syndroom van Fanconi), hyperaciditeit (metabole acidose) en bevochtiging komen zelden voor Stoornissen in het metabolisme van het rode bloedpigment (porfyrie), onvruchtbaarheid bij mannen, verhoogd testosteron in het bloed (bij vrouwen) en cystische veranderingen in de eierstokken en ontsteking van het mondslijmvlies.

Koorts, zwelling van het gezicht, mond en nek, lymfocytose, biotinedeficiëntie bij kinderen, hallucinaties, gezwollen tandvlees en een verlaagde lichaamstemperatuur zijn ook mogelijk.