Fibrinolyse

De Fibrinolyse wordt gekenmerkt door het oplossen van fibrine door het enzym plasmine. Het is onderhevig aan gecompliceerde regulerende mechanismen in het organisme en is in evenwicht met hemostase (bloedstolling). Een verstoring van dit evenwicht kan leiden tot ernstige bloeding of trombose en tot embolie.

Wat is fibrinolyse?

De term fibrinolyse verwijst naar de enzymatische afbraak van fibrine. Fibrine is een eiwit dat onoplosbaar is in water en een belangrijke rol speelt bij de bloedstolling. Het vertegenwoordigt een verknoopt systeem dat bestaat uit verschillende polypeptideketens De kruisverbindingen tussen de individuele polypeptideketens worden gevormd via covalente peptidebindingen.

Als hoofdbestanddeel van bloedstolsels (trombose) is fibrine verantwoordelijk voor hun stabiliteit. Tijdens fibrinolyse worden de dwarsverbindingen van het netwerk verbroken, wat resulteert in wateroplosbare fragmenten. Deze fragmenten worden vervolgens via de bloedstroom afgevoerd.

Bij blessures treedt hemostase (bloedstolling) altijd eerst op, zodat het bloeden wordt gestopt. Hemostase activeert echter ook onmiddellijk fibrinolyse. Wanneer het proces van wondgenezing is voltooid, verschuift de balans ten gunste van fibrinolyse.

Functie en taak

De functie van fibrinolyse is om het proces van bloedstolling bij verwondingen te beperken. Anders zou de hemostase doorgaan totdat het gewonde bloedvat was geblokkeerd. Het resultaat zou een trombose zijn, die gemakkelijk zou kunnen leiden tot een dodelijke embolie.

Het wondgenezingsproces vindt dus plaats in het kader van een nauwkeurig gecoördineerd evenwicht tussen trombusvorming en trombusafbraak. Fibrinolyse kan worden geactiveerd of geremd. Tegelijkertijd kan echter ook de activering van fibrinolyse worden geremd.

Hemostase wordt ook gecontroleerd door processen te activeren en te remmen. Deze gecompliceerde balans zorgt voor een ongestoord wondgenezingsproces.

Zowel endogene als vreemde enzymen kunnen worden gebruikt om fibrinolyse te activeren. De lichaamseigen activatoren van fibrinolyse omvatten de weefselspecifieke plasminogeenactivator (tPA) en urokinase (uPA).

Vreemde activator-enzymen worden geproduceerd door stafylokokken en streptokokken. De weefselspecifieke plasminoactivator is afkomstig van de endotheelcellen van de vaatwand. De afgifte ervan wordt enigszins vertraagd geïnitieerd door het plasmatische stollingssysteem te activeren via een gecompliceerd regelmechanisme.

De weefselspecifieke plasmine-activator is een serineprotease dat de omzetting van plasminogeen in plasmine regelt. Plasmine is op zijn beurt het eigenlijke fibrine-afbrekende enzym. De andere endogene fibrinolysis-activator urokinase (uPA) zet ook plasminogeen om in plasmine. Urokinase werd voor het eerst ontdekt in menselijke urine. De fibrinolyse-activatoren staphylokinase en streptokinase worden geproduceerd door de overeenkomstige bacteriestammen en zetten ook plasminogeen om in plasmine. Het hemolytische effect leidt hier tot een verdere verspreiding van de infectie.

Alle vier de enzymen worden echter ook gebruikt als actieve ingrediënten in geneesmiddelen voor de behandeling van trombose. Het gevormde plasmine heeft de taak fibrine af te breken. De trombus lost dan op. Om fibrinolyse te beperken, worden echter zowel remmers van fibrinolyse-activering als directe plasmine-remmers in het organisme gevormd.

Tot op heden zijn vier verschillende remmers van fibrinolyse-activatoren ontdekt. Ze behoren allemaal tot de Serpine-familie en worden PAI-1 tot PAI-4 (plasminogeenactivatorremmer) genoemd. Deze remmers worden opgeslagen in de bloedplaatjes. Wanneer de bloedplaatjes worden geactiveerd, komen ze vrij en remmen ze op hun beurt de fibrinolyse-activatoren.

Plasmine kan ook direct worden geremd. Dit wordt voornamelijk gedaan door het enzym alfa-2-antiplasmine. Tijdens de bloedstolling wordt dit enzym verknoopt met de fibrinepolymeren zodat de trombus wordt gestabiliseerd tegen fibrinolyse. Een andere plasmineremmer is macroglobuline.

Er zijn ook kunstmatige plasmineremmers. Deze actieve ingrediënten omvatten epsilon-aminocarbonzuren en epsilon-aminecapronzuren. Bovendien zijn para-aminomethylbenzoëzuur (PAMBA) en tranexaminezuur elk ook een kunstmatige plasmine-remmer. Sommige van deze actieve ingrediënten worden gebruikt als antifibrinolytica voor verhoogde fibrinolyse.

Ziekten en aandoeningen

Zoals gezegd zijn hemostase en fibrinolyse in balans. Fijn gecoördineerde processen regelen de activering en remming van trombusvorming en afbraak van trombus. Elke verstoring van dit evenwicht kan tot ernstige ziekte leiden.

Als er bijvoorbeeld een verhoogde bloedstolling is zonder voldoende fibrinolyse, kan trombose ontstaan. Losgemaakte bloedstolsels kunnen migreren naar de longen, hersenen of hart en daar embolieën, beroertes of infarcten veroorzaken.

De oorzaken van een verhoogde neiging tot trombose zijn divers. Naast een verhoogde bloedstolling als gevolg van onderliggende ziekten en genetische aanleg, zijn vaak aandoeningen bij fibrinolyse verantwoordelijk. Het bleek dat een verstoorde fibrinolyse met een aandeel van 20 procent de oorzaak is van een trombose of embolie.

Plasminogeen-deficiëntie, tPA-deficiëntie, lage activiteit van tPA en proteïne C-deficiëntie worden besproken voor de lagere activiteit van fibrinolyse (hypofibrinolyse). Proteïne-C inactiveert de stollingsfactoren Va en VIIIa door ze af te breken, waardoor het oplossen van de thrombi wordt geïnduceerd.

Hypofibrinolyse wordt vaak behandeld door plasminogeenactivatoren aan geneesmiddelen toe te dienen. Naast hypofibrinolyse is er ook het klinische beeld van hyperfibrinolyse. Hier is er een verhoogde afbraak van fibrine.

Het resultaat is een verhoogde neiging tot bloeden. Tijdens hyperfibrinolyse wordt vaak een verhoogde spontane vorming van plasminogeen gevonden. De werking wordt versterkt door de afbraakproducten van fibrine, omdat ze ook de verknoping van de fibrinemoleculen remmen.

Een andere oorzaak van de verhoogde fibrinolyse kan ook de remming zijn van alfa-2-antiplasmine, het enzym dat het fibrine-afbrekende plasmine deactiveert. Als de deactivering wordt weggelaten, wordt de afbraak van fibrine niet langer gestopt. Hyperfibrinolyse wordt gewoonlijk behandeld door kunstmatige plasmineremmers toe te dienen.