Prohormoon convertase

De Prohormoon convertase katalyseert de afsplitsing van onnodige componenten van proteohormonen en neuropeptiden. Het treedt meestal onmiddellijk in werking nadat de overeenkomstige eiwitten zijn vertaald. Ziekten die verband houden met prohormoon convertase zijn zeer zelden gevonden.

Wat is Prohormone Convertase?

Prohormoon convertase is een serineprotease, dat pas gevormde eiwitten van hun oorspronkelijke vorm omzet door bepaalde eiwitcomponenten in hun effectieve vorm af te splitsen.

Wanneer het prohormoon convertase wordt genoemd, wordt meestal het proproteïne convertase 1 (PC1) bedoeld. Het zet veel proteohormonen en neuropeptiden van hun proform om in de effectieve vorm als onderdeel van de zogenaamde posttranslationele modificatie. Een voorbeeld hiervan is de katalytische reactie van pro-insuline in insuline.

Naast pro-insuline neemt het proproteïne convertase 1 deel aan de modificatie van proopiomelanocortine, prorenine, prodynorfine, proenkefaline, oxytocine, neurofysine en prosomatostatine. Direct na translatie (eiwitbiosynthese) worden deze eiwitten door afsplitsing van eiwitcomponenten omgezet in het eigenlijke effectieve eiwit. Daarbij worden peptidebindingen afgebroken.

Omdat het prohormoon convertase een serineprotease is, is het katalytische centrum van dit enzym de zogenaamde katalytische triade De katalytische triade bestaat uit de drie aminozuren asparaginezuur, histidine en serine. Hun aminozuurresiduen zijn met elkaar verbonden via waterstofbruggen. Door deze combinatie kunnen ze peptidebindingen katalytisch verbreken. Katalyse vindt plaats via covalente tussenproducten en wordt daarom covalente katalyse genoemd.

Het proproteïne convertase 1 (PC1) bestaat uit 643 aminozuren. Een calciumion werkt als een cofactor. Andere prohormoon-convertases zijn naast PC1 PC2 en PC3.

Functie en taak

De functie van het prohormoon convertase moet eerst worden geïllustreerd aan de hand van het voorbeeld van insuline. Tijdens de vertaling van insulinesynthese wordt prepro-insuline geproduceerd bestaande uit een signaalsequentie, de B-keten, een C-peptide en een A-keten. Het hele molecuul bestaat uit 110 aminozuren. Na het transport naar het endoplasmatisch reticulum wordt de signaalsequentie afgesplitst onder vorming van proinsuline, waarbij disulfidebruggen worden gevormd tussen de A-keten en de B-keten. Proinsuline bevat nu 84 aminozuren. Vervolgens wordt de C-keten afgesplitst door speciale peptidasen (prohormoon convertase). De ketens die overblijven zijn alleen verbonden door disulfidebruggen. De A-keten bevat 21 aminozuren en de B-keten 30 aminozuren. Er is nu insuline gevormd, dat door een zinkion in de vorm van een hexameer wordt gestabiliseerd.

Proopiomelanocortine is een ander mogelijk substraat voor het prohormoon convertase. Proopiomelanocortine wordt uitgescheiden in de adenohypophysis, hypothalamus, placenta of epitheel en is de voorloper van enkele belangrijke peptidehormonen. Het kan worden opgesplitst in 10 verschillende hormonen door het prohormoon convertase. Deze omvatten adrenocorticotropine (ACTH), melanocytstimulerende hormonen, corticotropine-achtige intermediaire peptiden (CLIP), gammalipotropine of betaendorphin.

De gevormde hormonen worden posttranslationeel gesynthetiseerd uit het prohormoon. De opioïde peptiden enkefaline en dynorfine worden ook gevormd door convertases uit proenkefaline en prodyfomin. Ze werken als natuurlijke pijnstillers.

Een ander actief ingrediënt is het hormoonachtige renine, dat door convertases uit prorenine wordt geproduceerd. Renine bevordert de vorming van vasopressine door middel van verschillende reacties. Vasopressine is een antidiuretisch hormoon. Het hormoon oxytocine wordt op zijn beurt altijd geproduceerd als oxytocine-neurofysine. Dit wordt opgeslagen in de achterste lob van de hypofyse en, indien nodig, gesplitst in oxytocine en neurofysine door middel van katalyse met prohormoon convertase.

De oorzaken voor de vorming van pro-vormen van verschillende proteohormonen en neuropeptiden zijn divers. Meestal komt dit doordat het goedkope vormen van opslag en transport zijn. Ze moeten echter worden gewijzigd om effectief te zijn. De pro-hormonen behoren over het algemeen tot de groep van precursoreiwitten, die ook pro-enzymen en precursor structurele eiwitten bevatten. Alle voorlopereiwitten bevatten aanvullende sequenties die de activiteit van het eiwit zodanig beïnvloeden dat het inactief wordt. Dit gebeurt door de invloed van deze sequenties op de conformatie van de tertiaire structuur. Wanneer de extra sequenties worden afgesplitst, treedt een plotselinge verandering in conformatie op binnen het molecuul. Het hele molecuul wordt weer geactiveerd.

Uw medicatie vindt u hier

Ziekten en aandoeningen

Aan prohormoon convertase gerelateerde ziekten zijn zeer zeldzaam. Ze komen meestal voor in het geval van genetische defecten. Het is niet bekend waarom de aandoeningen zo zeldzaam zijn. De meeste genmutaties kunnen dan zo ernstig zijn dat ze niet te rijmen zijn met het leven.

Er zijn echter enkele gevallen bekend waarin een mutatie in het PCSK1-gen is gevonden. De ziekten worden in verband gebracht met ernstige stofwisselingsstoornissen. Prohormoon convertase I-deficiëntie is alleen bij twee patiënten beschreven. Dit is een 43-jarige vrouw en een klein meisje. Beide patiënten ontwikkelden in hun kinderjaren extreem zwaarlijvigheid. Ernstige hypoglykemie en verhoogde prohormoonspiegels van sommige proteohormonen werden ook opgemerkt. Tegelijkertijd hadden beide patiënten absorptiestoornissen in de darmen, die gepaard gingen met ernstige diarree. De vrouw leed ook aan hypogonadotroop hypogonadisme zonder menstruatie.

De verschillende symptomen zijn het gevolg van het niet produceren van effectieve hormonen uit de pro-vormen van proteohormonen. Proinsuline wordt sterk verhoogd als de insuline laag is. Het is moeilijk te transformeren. Pro-insuline verlaagt echter al de suikerspiegel in het bloed. Omdat de concentratie echter zo hoog is, leidt dit tot hypoglykemie. Andere pro-hormonen zoals proglucagon of proopiomelanocortine worden dan ook verhoogd. De blijvende spijsverteringsstoornissen worden veroorzaakt door het lage somastatinegehalte, aangezien prosomastatine niet langer wordt omgezet in somastatine. Zo kunnen pepsine, gastrine en de pancreasenzymen niet langer worden geremd.