Van de Afbraak van vetzuren dient om energie op te wekken in de cellen en vindt plaats via de zogenaamde bèta-oxidatie. Tijdens de bèta-oxidatie wordt acetyl-co-enzym A geproduceerd, dat verder wordt afgebroken tot kooldioxide en water of wordt teruggevoerd naar de citroenzuurcyclus. Stoornissen in de afbraak van vetzuren kunnen tot ernstige ziekten leiden.
Wat is de afbraak van vetzuren?
Naast de afbraak van glucose in het organisme, is de afbraak van vetzuren een belangrijk metabolisch proces voor het opwekken van energie in de cel.
De vetzuren worden afgebroken in de mitochondriën. De afbraak vindt plaats via de zogenaamde bèta-oxidatie. De term "beta" is ontstaan uit het feit dat de oxidatie plaatsvindt op het derde koolstofatoom (beta-koolstofatoom) van het vetzuurmolecuul.
Aan het einde van een oxidatiecyclus worden twee koolstofatomen afgesplitst in de vorm van geactiveerd azijnzuur (acetyl-co-enzym A). Omdat de afbraak van een vetzuur meerdere oxidatiecycli vereist, was het proces vroeger ook bekend als de vetzuurspiraal.
Acetylco-enzym wordt verder in de mitochondriën afgebroken tot ketonlichamen of kooldioxide en water. Wanneer het vanuit het mitochondrion terug in het cytoplasma komt, wordt het teruggevoerd naar de citroenzuurcyclus.
Bij de afbraak van vetzuren wordt meer energie geproduceerd dan bij de verbranding van glucose.
Functie en taak
De afbraak van vetzuren vindt plaats in verschillende reactiestappen en vindt plaats binnen de mitochondriën. Allereerst bevinden de vetzuurmoleculen zich in het cytosol van de cel.
Het zijn inerte moleculen die eerst moeten worden geactiveerd voor afbraak en naar de mitochondriën getransporteerd. Om het vetzuur te activeren, wordt co-enzym A overgedragen onder vorming van acyl-CoA. Ten eerste wordt ATP opgesplitst in pyrofosfaat en AMP. AMP wordt vervolgens gebruikt om acyl AMP (acyladenylaat) te vormen.
Nadat het AMP is afgesplitst, kan het vetzuur worden veresterd met co-enzym A om acyl-CoA te vormen. Vervolgens wordt carnitine met behulp van het enzym carnitine acyltransferase I overgebracht naar het geactiveerde vetzuur.
Dit complex wordt getransporteerd naar een mitochondrion (mitochondriale matrix) door de carnitine-acylcarnitine transporter (CACT). Daar wordt carnitine weer afgesplitst en wordt co-enzym A weer overgedragen, wordt carnitine uit de matrix geleid en is acyl-CoA in het mitochondrion beschikbaar voor de eigenlijke bèta-oxidatie.
De eigenlijke bèta-oxidatie vindt plaats in vier reactiestappen. De klassieke oxidatiestappen vinden plaats met even genummerde verzadigde vetzuren. Als oneven of onverzadigde vetzuren worden afgebroken, moet het uitgangsmolecuul eerst door verdere reacties op bèta-oxidatie worden voorbereid.
Het acyl-CoA van even genummerde verzadigde vetzuren wordt in een eerste reactiestap geoxideerd met behulp van het enzym acyl-CoA dehydrogenase. Hierdoor ontstaat een dubbele binding tussen het tweede en derde koolstofatoom in de trans-positie. Bovendien wordt FAD omgezet in FADH2.
Normaal gesproken bevinden de dubbele bindingen van onverzadigde vetzuren zich in de cis-positie, maar de volgende stap in de vetzuurafbraakreactie kan alleen plaatsvinden met een dubbele binding in de trans-positie.
In een tweede reactiestap voegt het enzym enoyl-CoA-hydratase een watermolecuul toe aan het beta-koolstofatoom om een hydroxylgroep te vormen. Het zogenaamde L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase oxideert vervolgens het bètakoolstofatoom tot een ketogroep. 3-Ketoacyl-CoA wordt gevormd.
In de laatste reactiestap bindt extra co-enzym A aan het bètakoolstofatoom. Acetyl-CoA (geactiveerd azijnzuur) wordt afgesplitst en er blijft een acyl-CoA dat twee koolstofatomen korter is over. Dit kortere restmolecuul doorloopt de volgende reactiecyclus tot een verdere splitsing van acetyl-CoA.
Het proces gaat door totdat het hele molecuul is afgebroken tot geactiveerd azijnzuur. Het omgekeerde proces naar bèta-oxidatie zou theoretisch ook mogelijk zijn, maar vindt niet plaats in de natuur.
Er is een ander reactiemechanisme voor vetzuursynthese. In het mitochondrion wordt acetyl-CoA verder afgebroken tot kooldioxide en water of in ketonlichamen waarbij energie vrijkomt. Bij oneven vetzuren blijft uiteindelijk propionyl-CoA met drie koolstofatomen over. Dit molecuul wordt op een andere manier afgebroken.
Wanneer onverzadigde vetzuren worden afgebroken, worden de dubbele bindingen omgezet van cis- naar trans-configuraties door specifieke isomerasen.
Ziekten en aandoeningen
Afbraakstoornissen van vetzuren zijn zeldzaam, maar kunnen tot ernstige gezondheidsproblemen leiden. Bijna altijd zijn dit genetische ziekten.
Er is een overeenkomstige genmutatie voor bijna elk relevant enzym dat betrokken is bij de afbraak van vetzuren. Een tekort aan het MCAD-enzym ontstaat bijvoorbeeld door een genmutatie die op een autosomaal recessieve manier wordt overgeërfd. MCAD is verantwoordelijk voor het afbreken van middellange vetzuren. Symptomen zijn onder meer hypoglykemie (lage bloedsuikerspiegel), toevallen en frequente comateuze aandoeningen. Omdat de vetzuren hier niet kunnen worden gebruikt om energie op te wekken, worden verhoogde glucosespiegels verbrand. Dit leidt tot hypoglykemie en het risico op coma.
Omdat het lichaam altijd van glucose moet worden voorzien voor energieproductie, mag er geen langdurige voedselonthouding plaatsvinden. Indien nodig moet in een acute crisis een hoge dosis glucose-infusie worden toegediend.
Bovendien zijn alle myopathieën kenmerkend voor mitochondriale vetzuurafbraakstoornissen. Dit leidt tot spierzwakte, stoornissen van het levermetabolisme en hypoglycemische aandoeningen. Tot 70 procent van de getroffenen wordt in de loop van hun leven blind.
Ernstige ziekten treden ook op wanneer de afbraak van te lange vetzuren wordt verstoord. Deze vetzuren met een zeer lange keten worden niet afgebroken in de mitochondriën maar in de peroxisomen. Hier is het enzym ALDP verantwoordelijk voor de introductie in de peroxisomen. Als ALDP echter defect is, hopen de lange vetzuurmoleculen zich op in het cytoplasma en leiden zo tot ernstige stofwisselingsstoornissen. Ook de zenuwcellen en de witte stof van de hersenen worden aangevallen. Deze vorm van vetzuurafbraakstoornis leidt tot neurologische symptomen zoals evenwichtsstoornissen, gevoelloosheid, krampen en traag werkende bijnieren.
.jpg)
